2004年，资深的结构生物学家Gregory Petsko与Dagmar Ringe一直都在致力于寻找治疗阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease）的方法。然而挫折接踵而至。Petsko指出，他们并没能找到治疗疾病的新方法。
随后，在科罗拉多召开的一次会议上，他们听取了哥伦比亚大学（Columbia University）的年轻神经病学家Scott Small对自己研究的汇报，他深入研究了因神经退行性疾病而死亡的患者的大脑。Petsko指出，Scott的研究涉及到一种名为retromer的复杂的分子复合物，“为我们的探索指明了一条全新的道路”。“这确实引起了我们的注意。”
在听取汇报的当天，Petsko、Ringe与Small共进午餐，并且决定开展一项为期十年之久的合作研究，共同研制一种可以治疗阿尔兹海默病的潜在性新药，相关的研究结果已经于本周发表在《自然化学生物学》（Nature Chemical Biology）期刊上。Retromer在细胞内的作用如同回收站，而他们研发的新药物通过稳定retromer的组成成分，从而延缓或终止一种名为β淀粉样蛋白（β amyloid）的蛋白质片段在大脑中“肆无忌惮”的扩散，而β淀粉样蛋白可能是导致阿尔兹海默病患者神经元死亡的罪魁祸首。到目前为止，Petsko等人的研究仅仅是细胞研究；虽然他们的研究还处于初步阶段，但是这些新成果仍然给阿尔兹海默病研究领域的一些资深专家们留下了深刻的印象。
早在十年前Small就发现，在海马体（记忆处理的关键大脑区域）中，retromer的一个关键组分在经常受到阿尔兹海默病损害的病变区域中的含量要低于其他正常区域的含量。retromer是一种相互连接的蛋白质复合物，它能够包裹细胞表面蛋白质（其中包括β淀粉样蛋白的前体），从而有助于细胞表面蛋白质在细胞内部和外膜之间进行循环利用。
循环利用，不被降解。Retromer有助于使APP返回至神经元表面，从而防止其在核内体内被分解成有毒的β淀粉样蛋白。
Small发现，在最先受到阿尔兹海默病影响的大脑区域中缺乏retromer；而这一发现可能解释了阿尔兹海默病领域中的其中一个大难题。在大约99%的、未发现已知遗传性病因的阿尔兹海默病患者中，没有人知道β淀粉样蛋白为什么会积累在他们的大脑之中。
由于这些蛋白质碎片的存在，一些酶开始分解β淀粉样蛋白的母体——淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）。人们认为这一过程发生在一种名为核内体（endosome）的细胞器中。Small根据他的大脑研究结果，提出了一个假设：retromer活性的缺乏会导致更多的APP（和其他蛋白质）滞留在核内体中，从而使酶有更多的机会产生β淀粉样蛋白。而实际上，阿尔兹海默病患者的核内体通常都发生了肿大。Small说：“APP在核内体中滞留的时间太长了，因此嘭的一声，酶就开始分解APP了。”
然而在2004年时，人们并不清楚retromer缺乏究竟是大脑失调的病因还是结果。在过去的十年里，越来越多的证据表明retromer缺乏是疾病病因。研究者们敲除了小鼠一个拷贝的retromer基因，导致β淀粉样蛋白水平增高，小鼠出现记忆衰退；而一些retromer相关基因上的遗传变异与阿尔兹海默病的患病风险有关。纽约市西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）的神经病学家Samuel Gandy说：“有一些研究仍然属于推断性的，但是重要的是，目前还没有研究能够反驳Small的研究模型。”
当Small在建立阿尔兹海默病中retromer功能失调的档案时，马萨诸塞州沃尔瑟姆布兰迪斯大学（Brandeis University）的Petsko、Ringe和研究生Vincent Mecozzi在着手设计一种“伴侣”复合物，用于稳定retromer的复杂结构，从而增加retromer在大脑中的总量。他们利用结构生物学工具，在相互连接的retromer蛋白质上确定了一处弱点——单个化合物能够在此处更紧密地结合到retromer上，从而稳定retromer复合物的结构，延缓细胞所特有的退化进程。经过多年的研究，他们终于发现了这样一种“伴侣“复合物——而他们自己也没有意料到会如此顺利。
在人工培养的海马神经元中，Petsko等人发现的小分子能够使retromer蛋白质的总量增加50%，甚至更高，并且在表达突变型APP（阿尔兹海默病患者体内含有此种APP）的小鼠的神经元中，这种小分子能够使人β淀粉样蛋白的水平降低39%。Gandy说：“研发出这种增加retromer蛋白的新药实在是一个绝妙的点子，……如果你问我是否曾经想到过通过特异性地调整retromer水平来治疗阿尔兹海默病，我的回答是没有。”“时间（和试验）将会证明这种药物是否真的能作为一种有效的治疗手段。”
的确，不加选择地循环利用细胞中的分子——这将会带来一些副作用，因为APP并不是retromers所携带的唯一物质。Small指出，治疗的目的在于通过调整病态的系统，使retromer的活性恢复到正常水平，但是他也承认道，这种药物可能也会增加正常细胞中的“货流量”，这将会造成无人知晓的负面影响。Small说：“这些都是我们正在积极应对的重大问题。”
此外，新药物成功与否，还依赖于一个前提假设，即核内体是大部分APP加工处理的地方。虽然绝大多数研究都证实了这一假设，但是也有一些研究认为β淀粉样蛋白是在高尔基体（一种将蛋白质包裹起来并运输到其他部位的细胞器）中产生的（图1）。如果β淀粉样蛋白主要产生于高尔基体中的话，那么增加retromer含量的药物可能会通过输送更多的APP，而加重阿尔兹海默病的病情。
增加retromer水平的药物可能也能治疗帕金森氏病（Parkinson’s disease）。2011年，有两篇文章指出，retromer基因上的罕见突变能够使整个家族出现这种神经退行性疾病。Petsko说：“这让我们所有人都感到非常的惊讶。”他目前正准备移居到纽约市的威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medical College）中，并将在那里尝试着确定帕金森氏病患者的神经元中retromer的含量。
该研究小组如今正在为药物的进一步发现和开发筹集资金——他们已经开始在小鼠身上进行药物试验了。retromer研究小组深知，成功研发出一种安全有效的阿尔兹海默病治疗药物的胜算并不大，更别说同时治疗两种大脑疾病了。Petsko说：“大多数治疗疾病的尝试都以失败告终，”“我可以接受失败，但是我无法接受没有努力尝试就承认失败。”