作者：武汉云克隆诊断试剂研究所 2022-05-07T16:34 (访问量:6302)
综上所述，作者展示了 WWC 蛋白 (WWC1/2/3) 直接与 LATS1/2 和 SAV1 相互作用，而 SAV1 反过来又会引入 MST1/2 磷酸化并激活 LATS1/2。此外，在 WWC1/2/3 上定义了一个最小的蛋白质相互作用界面，被称为 SuperHippo，可以有效抑制多种肿瘤模型中的肿瘤发生。这一研究揭示了 LATS1/2 调控的分子机制，并为与 Hippo 通路失调相关的多种恶性肿瘤的治疗提供帮助。
Hippo信号通路
Hippo信号通路，也称为Salvador / Warts / Hippo（SWH）通路，命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo（Hpo），是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成，主要是通过调控细胞增殖和凋亡来控制器官大小。在哺乳动物中，Hippo信号由细胞表面配体结合，激活启动下游信号通路，最终通过调控细胞核和细胞质中信号分子的量，来调控细胞代谢。
研究简介
Hippo通路是一种进化上保守的信号通路，涉及器官大小控制和肿瘤发生。Hippo通路被描述为一个线性的激酶级联反应，其中MST1/2 (Hippo激酶)和MAP4K1-7 (Hippo样激酶)磷酸化并激活LATS1/2，而LATS1/2磷酸化YAP和TAZ。YAP/TAZ 作为 Hippo 通路的主要效应物，被认为是原癌蛋白，与癌细胞干性、转移和耐药性有关。激活 LATS1/2 是抑制 YAP/TAZ 和肿瘤发生的最直接、最全面的方法，但迄今为止，LATS1/2 激活剂的开发还未成功。因此，深入了解 LATS1/2 调节机制可能有助于肿瘤治疗策略的开发。
在这项研究中，作者发现了一个 MST1/2-SAV1-WWC1/2/3-LATS1/2 信号模块。在这个模块中，WWC 蛋白通过与 LATS1/2 和 SAV1 直接相互作用而发挥组织作用，使 LATS1/2 和 SAV1-MST1/2 复合物接近，并促进 MST1/2 对 LATS1/2 的磷酸化。WWC 蛋白的异位表达直接且强烈地激活 LATS1/2。进一步，作者观察到前 200 个氨基酸对于 WWC诱导 LATS1/2 和 YAP/TAZ 的磷酸化是必要且足够的。因此，他们将 WWC 蛋白的 200 个左右的氨基酸序列指定为 SuperHippo，并进一步表征其特性。
作者收集了具有不同突变的葡萄膜黑色素瘤 (UM)细胞，并测试了 SuperHippo 对细胞增殖的影响。在所有细胞系中，SuperHippo 的表达增强了 LATS1 和 YAP 的磷酸化并抑制了 CYR61 的表达。依赖于 YAP的UM细胞的增殖被 SuperHippo 抑制，不依赖 YAP 的UM细胞仍可以增殖。为了探索 SuperHippo 在体内的功能，作者在几个 Hippo 信号相关的小鼠肿瘤模型中测试了 SuperHippo 的功效。Nf2 缺陷小鼠病理表型和转录组变化都被 SuperHippo 表达逆转。SuperHippo 表达有效地抑制了Nf2-/- ;Sav1+/-小鼠肿瘤相关表型；SuperHippo 未能使 Nf2 -/- ;Sav1-/- 小鼠的严重胆管扩张正常化。这些结果表明，SuperHippo 以 SAV1
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